武则天（刘嘉玲饰）登基之前，修建了高达三百尺的通天浮屠竣工之前，却先后发生命案：工部侍郎贾颐、大理寺卿薛勇（刘金山饰）相继自焚而亡。监工沙陀（梁家辉饰）称此二人因动通天柱之灵符而遭天谴。大理寺少卿裴东来（邓超饰）、武后贴身侍卫上官静儿（李冰冰饰）奉命调查，但国师陆离却指点此案需狄仁杰（刘德华饰）查办。武后下旨，入狱八年的狄仁杰获释任钦差负责此案，却遭刺客袭击。所幸其早有防备，加之上官静儿陪护，得以脱身。狄仁杰排除了怀疑对象琅琊王李宵（姚鲁饰），并拒绝了其对抗武后之约。狄仁杰发现，死者身中赤焰金龟之毒，遂带领裴东来、上官静儿夜访鬼市，希望从昔日太医汪驴口中获得真相，不想遭遇埋伏，疑似国师显身，杀手集结，令三人难以脱身。然而，一番缠斗之后，案情似乎有了水落石出的转机……